一文带你读懂——中晚期肝癌怎么治？ 1、 如何判断肝癌的分期？ 肝癌，临床上是根据肿瘤大小、肿瘤个数、有无转移以及患者的肝功能和体力状态来进行分期。临床上一般分为极早期、早期、中期、晚期和终末期。中期肝癌指单个肿瘤的大小超过5厘米，或者多发性的肿瘤，但没有侵犯血管和淋巴结或出现远处转移。晚期肝癌指肿瘤已经侵犯到血管、胆管、淋巴结或相邻的器官，甚至转移到更远的部位。 2、 中期肝癌怎么治疗？ 中期肝癌患者的异质性很大，治疗方式也因人而异。从以往传统的局部治疗到现在的多模式治疗，患者的预后得到了很大的提高。临床医生将根据肿瘤大小、数目、肝功能、体力状态、既往治疗效果等进行综合判断后，来制定具体的治疗方案。 局部治疗有哪些选择？ 介入治疗（也称为肝动脉化疗栓塞术，英文名称“TACE”）是中期肝癌最主要的局部治疗模式。介入治疗利用血管通路从体外输注药物进入肝脏，如化疗药物、栓塞剂等。药物局部输注既能目标明确地打击肿瘤，又能减轻全身性的药物副作用，可谓一举两得。因此，肝动脉化疗栓塞术的疗效明确、操作微创、安全性高。 除了介入之外，部分患者还适合具有根治性效果的局部消融治疗、或介入+消融的联合治疗模式。在局部或全身麻醉条件下，医生将消融治疗针从皮肤直接穿刺到肝肿瘤部位，利用电磁波产生的热能在短短几分钟内就可以将该部位的肿瘤细胞烧死。消融治疗的创伤小、术后恢复快。复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科任正刚教授团队在2019年美国临床肿瘤年会（ASCO）报道的临床研究发现，在符合治疗指征的部分中期肝癌人群中，消融联合介入治疗能够显著改善生存预后，将中位生存时间从19个月提高到了29个月，给中期肝癌患者带来了显著获益的同时，减少了介入治疗的次数并减轻了患者的经济负担。 局部治疗效果不好怎么办？ 如果局部治疗效果欠佳，你的医生可能会建议你接受系统治疗。系统治疗的药物包括分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等。为了进一步提高疗效，国内外越来越多地聚焦于局部联合系统治疗的临床研究，例如介入联合免疫检查点抑制剂（PD-1抑制剂）治疗等。 举例来说，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科在2019年ASCO会议报告的研究基础上，进一步开展了一项临床研究（简称TAD研究），针对部分肿瘤较大、个数较多的中期肝癌患者，给予介入、消融联合PD-L1单抗治疗。这三种治疗方式有序、适度的结合，使得原本无法根治的中期肝癌达到根治的效果。如图所示，这是一位中期肝癌患者，肝脏里有两枚肿瘤（橙色箭头），经过介入和消融治疗后，病灶完全坏死。该患者后续接受PD-L1单抗进行免疫治疗至今已半年余，随访肿瘤无复发，同时患者对治疗的耐受性良好。 3 晚期肝癌怎么治疗？ 晚期肝癌患者由于出现了血管，淋巴结侵犯或远处转移，抗肿瘤治疗不能仅仅局限在肝内，治疗方案需要系统治疗与局部治疗的结合。肝癌的系统治疗在近几年来有了长足的进步，主要体现在分子靶向药物、免疫检查点抑制剂的迅猛发展。这些靶向免疫新药的发展使得晚期肝癌患者的预后得到了显著改善，将晚期肝癌以往不到1年的中位生存时间延长到目前的2年左右。 分子靶向药物 分子靶向药物是一类具有针对性“靶点”的小分子化学合成药物的统称。索拉非尼作为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肝癌靶向药物，已上市超过10年，对肝癌的治疗效果明确。近年来，新的靶向药物相继问世，极大地丰富了肝癌患者的治疗选择，改变了继索拉非尼之后无药可用的局面。这些药物包括瑞戈非尼、仑伐替尼、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼、cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼、雷莫芦单抗、多纳非尼等。分子靶向药物具有疗效明确、给药简便、副作用可控的优点。 索拉非尼上市后立即成为晚期肝癌的首选治疗药物，瑞戈非尼或cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼作为索拉非尼治疗后进展的二线药物。2018年FDA批准仑伐替尼作为晚期肝癌的一线治疗药物。美国肝病研究学会（AASLD）2020年更新的指南[1]中，索拉非尼或仑伐替尼被推荐为二线治疗药物。然而，2021年NCCN指南仍然认可索拉非尼和仑伐替尼的一线治疗地位。另外，中国临床肿瘤学会（CSCO）2020年发布的指南[2]中新增一个我国自主研发的靶向药物多纳非尼，将它也列为晚期肝癌的一线治疗药物。 免疫检查点抑制剂 肿瘤免疫治疗领域在过去十年取得了重大进展，已成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后被广泛应用于临床的一种有效疗法。肿瘤免疫疗法能够触发患者体内的肿瘤免疫应答，通过阻断被癌细胞激活的免疫抑制通路，激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤。目前免疫检查点抑制剂主要有两类，一类是PD-1/PD-L1抑制剂，例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗；另一类是CTLA-4抑制剂，例如伊匹木单抗。免疫检查点抑制剂的优点是作用持久，有望获得肿瘤长期缓解，同时副作用发生率较低。 免疫检查点抑制剂的联合治疗方案 虽然免疫检查点抑制剂为肝癌患者带来了新的希望，但是国际多中心的临床研究结果（如CheckMate-459、KEYNOTE-240）都显示免疫检查点抑制剂单药的疗效有限，因此联合其他治疗方法将成为免疫检查点抑制剂临床应用的主要探索方向。2021年1月，IMbrave150研究的最新数据显示PD-1抑制剂联合抗血管生成药物的“T+A”治疗方案泰圣奇®（阿替利珠单抗）+安维汀®（贝伐珠单抗）使晚期肝癌患者的中位生存期提高到了19.2个月。无独有偶，国产的类似药物达伯舒®（信迪利单抗）和达攸同®（贝伐珠单抗）临床试验获得成功，并于2021年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性肝癌的一线治疗。PD-1抑制剂联合靶向药物Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼同样也在临床试验中得出阳性结果，2020年CSCO指南推荐该联合方案为晚期肝癌二线治疗方案。这些研究显示，免疫检查点抑制剂联合治疗或将成为主流的治疗方式，并且值得进一步的临床研究探索理想的联合方案。 系统治疗联合局部治疗 在药物治疗的基础上，针对晚期肝癌的局部治疗可能进一步提高药物的治疗效果。介入或者热消融治疗不仅能控制局部的肿瘤负荷，而且通过释放肿瘤相关抗原、改变肿瘤微环境等机制，具有提高肿瘤免疫原性、激活机体抗肿瘤免疫的效果。因此，将这类局部治疗联合免疫检查点抑制剂，有望改善部分药物治疗应答不佳的肿瘤患者的治疗效果。目前进行的临床试验中，有介入联合PD-1抑制剂、热消融联合PD-1抑制剂等，患者可以与自己的专科医生沟通后，自愿参加。 新药临床研究 新药临床研究是经过国家批准和监督，并按照我国药品食品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》进行的，应用于人体的医学研究。它必须建立在前期有效性和安全性数据的基础上，在符合国家规范的医疗单位进行。国内的很多临床试验的药物，在欧美发达国家刚刚上市或者已经开展了一段时间的临床试验，这样的临床试验的安全性就更有保障。例如上文提到的靶向药物、免疫抑制剂以及联合治疗方案，都是经过国际多中心的临床试验验证的，国内也有很多患者同步参加。肝癌临床研究不断涌现，不仅标志着药物更新迭代，同时肝癌的治疗模式也在持续改进，有的临床研究针对新药进行验证，有的则探索不同方法联合治疗的效果。因此，参加临床研究不仅可以第一时间接受到最先进的治疗还可以大大减轻癌症患者的经济负担，因为临床研究中的许多药物和检查往往是免费的。参加临床研究是完全自愿的，患者需要在充分知情的基础上同意参加，也可以随时无条件退出。
临床上，对肝癌分期的目的是为了制定与其相适应的治疗方法，不必要因此加重心理负担，甚至放弃治疗。事实上，大多数的中晚期肝癌患者的肝功能和体力状态仍然良好，可以耐受相应的治疗，并从中获益。医生会根据患者个体的肿瘤情况，体力状况及肝功能基础，推荐适合的抗肿瘤治疗方案。
